Objetivos

El Cáncer de Próstata (PCa) es uno de los cánceres más frecuentes en el hombre y se considera una enfermedad letal con gran incidencia en el mundo. La diseminación del PCa muestra tropismo por el hueso como único sitio de progresión, donde las células tumorales interactúan con el microambiente interrumpiendo el equilibrio formación/degradación del tejido óseo. Las citoquinas, quimioquinas y las metaloproteasas de matriz (MMPs) constituyen una red pro-inflamatoria que contribuye directamente con la progresión maligna. Se ha demostrado que las células óseas producen factores que aumentan el crecimiento y sobrevida de las células tumorales y que esta interacción, a su vez, favorece la progresión metastásica. Sin embargo, la naturaleza molecular de dicha interacción aún no se conoce completamente

Recientemente se ha propuesto a la inflamación como uno de los múltiples factores que participan en el proceso carcinogénico. En el cáncer de próstata (PCa) un microambiente inflamatorio crónico se asocia con un mal pronóstico clínico. Los mecanismos moleculares involucrados en la patogénesis de la inflamación asociada al cáncer son complejos e involucran una delicada interrelación entre el tumor y su microambiente.

La inducción de hemo-oxigenasa 1 (HO-1), la enzima limitante en la degradación del hemo, representa un evento celular esencial en respuesta a insultos pro-oxidativos y pro-inflamatorios y es responsable del mantenimiento de la homeostasis celular. De esta forma se ha propuesto que HO-1 actúa como un biosensor regulando el destino celular.

En líneas celulares de PCa comprobamos que la inducción farmacológica y genética de HO-1 inhibe la proliferación, migración e invasión. Adicionalmente, HO-1 retarda el crecimiento de tumores in vivo y limita la angiogénesis asociada al tumor. Comprobamos que HO-1 reprime vías constitutivamente activas en el PCa como la de NF-κB y la de STAT3, interrumpiendo la asociación con el receptor de andrógenos (AR) y en consecuencia su actividad transcripcional.

Comprobamos que HO-1 afecta la proliferación, el estrés oxidativo y la vía de FoxO en los cultivos primarios de osteoblastos y produjo una robusta remodelación ósea. Estos resultados demuestran que HO-1 altera el microambiente tumoral impactando sobre la progresión ósea del PCa.

Nuestra hipótesis se basa en que la sobre-expresión de HO-1 y sus productos metabólicos alteran el microambiente tumoral prostático, reduciendo la secreción de factores inflamatorios al medio, modificando la formación de hueso nuevo y afectando la resorción ósea.

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