Rol de los eventos de fusión y fisión mitocondrial en la muerte celular apoptótica de las motoneuronas en modelos in vitro de Esclerosis Lateral Amiotrófica

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las neuronas motoras. Se la clasifica en esporádica y familiar y ambas formas comparten el curso clínico y eventos patológicos. Actualmente, la ELA aún no tiene cura y la mayoría de los pacientes mueren a los 3-5 años posteriores al inicio de los síntomas. El 20% de los casos familiares son causados por mutaciones en la Cu-Zn SOD1 (SOD1). La Dinámica Mitocondrial (DM) es un concepto que incluye la regulación de la morfología y el movimiento de las mitocondrias a través de eventos que operan en equilibrio: fusión y fisión. Gracias a la identificación de proteínas que regulan la fusión (Mfn y Opa1) y la fisión (Drp1 y Fis1) mitocondrial, es de conocimiento que la DM tiene alto impacto en la fisiología celular. Sin embargo, los mecanismos que regulan los procesos de fusión y fisión no se comprenden aún en su totalidad. Debido a las necesidades energéticas del Sistema Nervioso, los disturbios en la DM contribuyen a la acumulación de mitocondrias disfuncionales caracterizadas por su alta producción de ROS, pérdida del Djm y alteración morfológica. Se han descripto alteraciones en la DM en varias Enfermedades Neurodegenerativas (Parkinson, Huntington, Alzheimer, etc) y en nuestro laboratorio, en un modelo de Parkinsonismo inducido por Manganeso. Un hecho remarcable es que una desregulación del equilibrio fisión-fusión podría jugar un rol activo en la muerte celular apoptótica. En este contexto, existen numerosas evidencias que indican que la muerte de las motoneuronas en ELA ocurre a través de un proceso apoptótico. En consecuencia, la pérdida de la fusión mitocondrial o un incremento en los procesos de fisión podrían constituir un componente del proceso patogénico en ELA. En base a esta hipótesis, en nuestro laboratorio nos planteamos analizar alteraciones en la morfología mitocondrial, determinar el perfil de expresión de las proteínas que la modulan (Opa1, Mfn1/2 y Drp1) y el rol que éstas cumplen en la apoptosis de neuronas que expresan la mutación G93A en la SOD1 con el fin de establecer si dichas proteínas podrían considerarse nuevos blancos moleculares en la terapia de la ELA.

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